骨髓增生性疾病的症状是什么？骨髓增生性疾病怎么治疗？

　　一 发病原因

　　1 真性红细胞增多症

　　本症是一种以克隆性红细胞增多为主的骨髓增生性疾病 90％～95％患者都可发现JAK2V617F基因突变。病程分为：①红细胞及血红蛋白增多期：可持续数年；②骨髓纤维化期：通常在诊断后5～13年发生；③贫血期：有巨脾 髓外化生和全血细胞减少。

　　2 原发性血小板增多症

　　为造血干细胞克隆性疾病 约50％～70％患者有JAK2V617F基因突变。也称为出血性血小板增多症。

　　3 原发性骨髓纤维化症

　　本症不明 巨脾 幼粒幼红细胞性贫血 出现泪滴形红细胞。骨髓常干抽 活检证实骨髓纤维组织增生 在脾 肝 淋巴结等部位有髓样化生。

　　二 发病机制

　　正常血细胞有的含G6PD同工酶A 有的含同工酶B。但骨髓纤维化时血细胞只含有一种G6PD同工酶 提示来自一个干细胞克隆。增生的血细胞释放血小板衍化生长因子(PDGF)及转化生长因子β(TGF-β) 刺激原纤维细胞分裂和增殖。骨髓纤维化是造血细胞克隆性增生的后果 肝 脾 淋巴结内的髓样化生也不是骨髓纤维化的代偿作用 而是本病特有的表现。

　　1 合并骨髓纤维化近50％的MDS患者骨髓中有轻～中度网状纤维增多 其中：10％～15％的患者有明显纤维化。与原发性骨髓纤维化症不同的是 MDS合并骨髓纤维化者外周血常全血细胞减少 异形和破碎红细胞较少见；骨髓常示明显三系发育异常 胶原纤维形成十分少见。而且常无肝脾肿大。MDS合并骨髓纤维化可见于各个亚型 有作者认为是提示不良预后的因素之一。另有一种罕见的情况 称为急性骨髓增生异常伴有骨髓纤维化(acutemyelodysplasiawithmyelofibrosis AMMF)。患者急性起病 有贫血 出血 感染等症状和体征 无肝脾肿大。外周血中全血细胞减少 成熟红细胞形态改变较轻 仅有少数破碎红细胞 偶可见到原始细胞 不成熟粒细胞或有核红细胞。骨髓组织切片造血组织面积增大 三系造血细胞发育异常 明显纤维化。巨核细胞增多而且形态异常十分突出。原始细胞中度增多 但不形成大的片 簇。少数情况下有局灶性粗胶原纤维沉积和局灶性成骨活动增加。患者病情凶险 常于数月内死于骨髓衰竭或转化为白血病。

　　2 合并骨髓增生低下约10％～15％的MDS患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少 骨髓组织切片中造血组织面积缩小(60岁以下患者造血组织面积

　　3 并发免疫性疾病近年来关于MDS并发免疫性疾病的报道日渐增多。免疫性疾病可发生于MDS诊断之前 之后或同时。Enright等分析221例MDS患者 并发免疫性疾病者30例 占13.6％。另有10例临床无免疫性疾病表现 但有免疫性疾病的血清学异常。已报道并发于MDS的免疫性疾病有皮肤性或系统性血管炎 风湿性骨关节炎 炎性肠病 复发性多软骨炎 急性发热性中性粒细胞性皮炎(AFND 或称Sweet’s综合征) 坏死性脂膜炎 桥本甲状腺炎 干燥综合征(舍格伦综合征) 风湿性多肌痛 等等。免疫性疾病可并发于MDS各个亚型 但较多并发于有克隆性和复杂染色体异常者。MDS并发某些免疫性疾病(如Sweet’s综合征)时 病情常迅速恶化或在短期内转白。免疫抑制治疗对部分患者可控制病情 改善血液学异常。

　　4 最常见的并发症为感染 发热主要是肺部感染 贫血 严重者可并发贫血性心脏病。出血主要见于皮肤 黏膜及内脏出血 关节疼痛等。急性白血病MDS中RA RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13％ 此组病例生存期达50个月；MDS中RAEB与CMML组中则有35％～40％演变为急性髓细胞白血病 中位生存期仅14～16个月 RAEB-T演变位急性白血病 中位生存期为三个月。约20％的MDS患者有出血表现 常见于皮肤 呼吸道 消化道等 也有颅内出血者。

　　1 真性红细胞增多症

　　中老年发病 男性多见。起病隐匿 偶然查血时发现。血液黏滞度增高可致血流缓慢和组织缺氧 表现为头痛 眩晕 多汗 疲乏 健忘 耳鸣 眼花 视力障碍 肢端麻木与刺痛等症状。伴血小板增多时 可有血栓形成和梗死。常见于四肢 肠系膜 脑及冠状血管 严重时瘫痪。嗜碱性粒细胞增多 其嗜碱颗粒富有组胺 大量释放刺激胃腺壁细胞 可致消化性溃疡；刺激皮肤有明显瘙痒症。血管内膜损伤 血小板第3因子减少 血块回缩不良等 可致出血倾向。高尿酸血症可产生继发性痛风 肾结石及肾功能损害。

　　患者皮肤和黏膜显著红紫 尤以面颊 唇 舌 耳 鼻尖 颈部和四肢末端(指趾及大小鱼际)为甚。眼结合膜显著充血。患者后期可合并肝硬化 称为Mosse综合征。患者多有脾大 可发生脾梗死 引起脾周围炎。约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。

　　2 原发性血小板增多症

　　起病缓慢 可有疲劳 乏力。以血小板增多 脾大 出血或血栓形成为主要临床表现。

　　3 原发性骨髓纤维化症

　　中位发病年龄为60岁 起病隐匿 偶然发现脾大而就诊。症状包括乏力 体重下降 食欲减退 左上腹疼痛 贫血 巨脾引起的压迫症状以及代谢增高所致的低热 出汗 心动过速等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本症的晚期表现。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。也有合并肝硬化 因肝及门静脉血栓形成 而致门静脉高压症。

　　1 真性红细胞增多症

　　可生存10～15年以上。出血 血栓形成和栓塞是主要死因。个别可演变为急性白血病 大多2～3年内死亡。

　　2 原发性血小板增多症

　　进展缓慢 多年保持良性过程。约10％的患者有可能转化为其他类型的骨髓增生性疾病。

　　3 原发性骨髓纤维化症

　　肯定诊断后中位生存期为5年。近20％的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血 心力衰竭 出血或反复感染。

　　1 真性红细胞增多症

　　(1)血液

　　红细胞容量增加 血浆容量正常。红细胞计数(6～10)×1012/L 血红蛋白170～240g/L。由于缺铁 呈小细胞低色素性红细胞增多。网织红细胞计数正常 可有少数幼红细胞。白细胞增多 (10～30)×109/L 可见中幼及晚幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性显著增高。可有血小板增多 (300～1000)×109/L。血液黏滞性约为正常的5～8倍。放射性核素测定血容量增多。

　　(2)骨髓

　　各系造血细胞都显著增生 脂肪组织减少。粒红比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。巨核细胞增生常较明显。

　　(3)血液生化

　　多数患者血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血清铁降低。血液和尿中红细胞生成素(EPO)减少。

　　2 原发性血小板增多症

　　(1)血液

　　血小板(1000～3000)×109/L 涂片中血小板聚集成堆 大小不一 偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原 ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降 对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多(10～30)×109/L之间 中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成 则有利本病的诊断。

　　(2)骨髓象

　　各系明显增生 以巨核细胞和血小板增生为主。

　　3 原发性骨髓纤维化症

　　(1)血液

　　正常细胞贫血 外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一 常发现泪滴形红细胞 有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常 可见中幼及晚幼粒细胞 甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高 无Ph染色体。晚期白细胞和血小板减少。

　　(2)骨髓

　　穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生 特别是粒系和巨核细胞 但后期显示再生低下。骨髓活检显示非均一的胶原纤维增生。

　　(3)脾穿刺

　　表现类似骨髓穿刺涂片 尤以巨核细胞增多最为明显。

　　(4)肝穿刺

　　有髓外造血象 肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。

　　(5)X线检查

　　部分患者盆骨 脊柱 长骨近端有骨质硬化征象 骨质密度增高 小梁变粗和模糊 并有不规则骨质疏松透亮区。

　　1 供给易消化吸收的蛋白质食物 如牛奶 鸡蛋 鱼类 豆制品等 可提高机体抗癌力。其中牛奶和鸡蛋可改善化疗后蛋白质紊乱。

　　2 进食适量糖类 补充热量。由于化疗可使其体内的糖代谢遭到破坏 糖原急剧下降 血液中乳酸增多 不能再利用;而且胰岛素功能不足加重。所以在化疗期间补充葡萄糖的效果较好 另外宜多吃蜂蜜 米 面 马铃薯等含糖丰富的食物以补充热量。

　　3 多吃有抗癌作用的食物 如甲鱼 蘑菇 黑木耳 大蒜 海藻 芥菜及蜂皇浆等食物。

　　4 维生素A和C有阻止细胞恶变和扩散 增加上皮细胞稳定性的作用 维生素C还可防止化疗损伤的一般症状 并可使白细胞水平上升;维生素E能促进细胞分裂 延迟细胞衰老;维生素B1可促进患者食欲 减轻化疗引起的症状。因此 宜多吃富含上述维生素的食物 如新鲜蔬菜 水果 芝麻油 谷类 豆类以及动物内脏等。

　　5 进行化疗的患者 宜少量多餐 可进食凉食 冷饮 但有寒战的患者 则宜食用热性食物。鼓励进食易消化和清淡食物 避免刺激性食物 禁烟酒。特别是化疗期间嘱患者须多饮水 以稀释尿液 防止高浓度尿酸析出而发生结石。

　　6 饮食多样化 注意色 香 味 形 以促进患者食欲;烹调食物多采用蒸 煮 炖的方法 忌食难消化的食品。

　　7 有咀嚼 吞咽 消化吸收困难及特殊营养素缺乏者 可根据情况给予不同饮食及补充所缺乏的营养素 必要时给予复方营养要素饮食 以增加患者抵抗力 促进机体康复 提高生活质量。

　　1 静脉放血

　　每隔2～3天放血200～400ml 直至红细胞数在6.0×1012/L以下 血细胞比容在0.50以下。较年轻的患者可仅采用放血治疗。：①放血后红细胞及血小板可能会反跳性增高；②反复放血可加重缺铁；③老年及有心血管病者 放血后有诱发血栓形成的可能。使用血细胞分离机单采大量红细胞时 应以同样速率补充与单采红细胞等容积的同型血浆或代血浆 以保持血容量并降低血黏滞度 避免放血后血栓形成的危险。放血治疗后需用药物才能维持红细胞在接近正常的水平。

　　2 化学治疗

　　羟基脲是一种核糖核酸还原酶抑制剂 每日剂量为10～20mg/kg 维持白细胞(3.5～5)×109/L 可长期间歇应用 以保持红细胞在正常水平。

　　环磷酰胺 白消安 美法仑及苯丁酸氮芥等不宜长期使用。

　　3 α-干扰素

　　抑制细胞增殖 300万U/m2 每周3次 皮下注射。

　　放射性核素磷(32P)会引起继发性白血病 现基本不用。

　　一 原发性血小板增多症

　　1 血小板单采术(plateletpheresis)

　　可迅速减少血小板量 常用于妊娠 手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5倍血容量 连续3天 每天一次。

　　2 骨髓抑制药

　　年轻无血栓及出血者 不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000×109/L 有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg 可长期间歇用药。白消安 32P效果佳 但有引起继发性白血病的危险 现已少用。

　　3 α-干扰素

　　抑制细胞增殖 300万U/m2 每周3次 皮下注射。

　　放射性核素磷(32P)会引起继发性白血病 现基本不用。

　　4 抗凝治疗

　　阿司匹林等有对抗血小板自发凝集的作用。

　　二 原发性骨髓纤维化症

　　1 小剂量反应停和激素治疗反应停50mg/d 泼尼松30mg/d 连用3个月 约60％的患者有脾缩小 血小板增加 白细胞减少的疗效。

　　2 纠正贫血严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放 红细胞生成素也有一定疗效。

　　3 羟基脲和活性维生素D3(骨化三醇 calcitriol)当白细胞和血小板明显增多 有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时 可用小剂量羟基脲口服。活性维生素D3 (骨化三醇 calcitriol)被认为有抑制巨核细胞增殖 诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.5～1.0μg口服 个别病例有效。

　　4 脾切除指征：①脾大引起压迫和(或)脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血；③并发食管静脉曲张破裂出血。但是 脾切除后可使肝迅速增大 肝功能衰竭或血小板增多 有形成血栓的可能 因而应慎重考虑。

　　5 异体造血干细胞移植可根治本病 但相关失败率高。